En 2018 se registraron 2464 suicidios en Colombia, un poco más de un 10% de todas las muertes violentas que se presentaron en este país. A febrero de 2019, ya van reportados 358 suicidios, cuatro más que un año atrás. A nivel mundial, el suicidio es la segunda causa de muerte entre los 15 y los 29 años de edad.
La depresión mayor que no debe confundirse con la distimia, no es un fenómeno que responda a factores motivacionales o que obedezca en términos coloquiales a una “falta de entusiasmo para afrontar la vida”. La depresión obedece a factores neurobiológicos y genéticos graves, que se pueden tratar.
La depresión no es propia de la ciudad y ajena al campo. Indígenas y campesinos también se suicidan históricamente en Colombia: Basta con ver los boletines epidemiológicos de los diferentes municipios del país. Ahora este fenómeno cuenta con más prensa que unas décadas atrás.
La depresión es según varios estudios, la causa de más del 60% de los suicidios, la cual tiene una correlación importante con otras enfermedades como el Bordeline Disorder (Trastorno Límite de la Personalidad) y el Trastorno Afectivo Bipolar.
Estas cifras espeluznantes motivaron la entrevista con Dr. John H. Krystal, Presidente del Departamento de Psiquiatría de Yale y Jefe de Psiquiatría del Hospital Yale New Haven de la Universidad de Yale, donde está liderando estudios de punta, quien personalmente respondió.
Andres Oliver Ucros: Dr. John H. Krystal, , ¿cómo han variado sus hallazgos científicos, la comprensión sobre el fenómeno de la depresión?
John H. Krystal: Históricamente, la investigación sobre la depresión se había centrado sobre los centros inferiores del cerebro, los cuales son los encargados de liberar neurotransmisores tales como la norepinefrina y la serotonina. Desde la introducción de los antidepresivos tricíclicos a principios de los 60’s la investigación sobre la depresión parecía haberse estancado sin un tratamiento antidepresivo nuevo. Mi colega de Yale, el Dr. Dennis Charney, había estudiado la biología de la depresión antes que yo. Encontró que si colmaba el cuerpo de serotonina y norepinefrina, las personas sanas no se deprimían. Esto nos planteó una pregunta a los dos: “¿A falta de estas sustancias químicas, qué sistemas cerebrales serían responsables de la depresión?”.
A.O.U.: ¿Cómo tomó forma esta investigación?
J.K.: Comencé a estudiar los efectos de la ketamina alrededor de 1989-1990. Mi primer interés fue comprender el papel de la señalización del glutamato en la cognición y en el comportamiento humano.
A.O.U.: Expliquemos en palabras castizas a los lectores, ¿qué es el glutamato?
J.K.: El glutamato es el sistema de señalización química más importante en el cerebro (…) Yo realizaba una investigación sobre la biología de la esquizofrenia y planteé la hipótesis de que los déficits en la señalización del glutamato NMDA podrían ser un problema en esta patología. Me centré en los mecanismos de señalización química utilizados por la corteza cerebral y el sistema límbico, o sea, sobre los centros cerebrales superiores. Estos centros utilizan otros mensajeros químicos para comunicarse, como el glutamato (principal neurotransmisor estimulante del cerebro) y el GABA (principal mensajero químico inhibitorio). Había desarrollado pues, una técnica para probar la señalización del glutamato administrando una baja dosis de un bloqueador de este receptor llamado K, y así lograba evaluar la sensibilidad a este, sus efectos cognitivos y sobre el comportamiento. Esta fue por decirlo así, “la prueba de esfuerzo” para los centros cerebrales superiores… podemos identificar tratamientos que puedan compensar estos déficits de señalización de glutamato en la esquizofrenia. Esta experiencia con ketamina, me preparó para las discusiones ulteriores que tuve con el Dr. Charney sobre su investigación en materia depresiva. Nuestras experiencias combinadas nos llevaron a probar los efectos de la Ketamina en pacientes deprimidos.
A.O.U.: Aclaramos a los lectores que depresión y esquizofrenia son enfermedades mentales muy distintas. Hablemos de su trabajo con el Dr. Charney.
J.K.: Pues en nuestras discusiones, el Dr. Charney y yo relacionamos sus estudios de depresión con los míos sobre glutamato. Ahí vimos que la depresión respondía exclusivamente a los centros cerebrales inferiores, y tal cosa parecía ser el reflejo de un problema en los centros cerebrales superiores. Supusimos, que de ser esto así, podríamos implementar respuestas motivadas por la ketamina, con una sonda de señalización de glutamato (…), y nuestro primer estudio de los efectos de la ketamina se diseñó para probar una hipótesis biológica específica relacionada con la biología del fenómeno de la depresión. Logramos entender los veloces efectos antidepresivos de la ketamina, algo que no esperábamos. Habíamos estado al tanto de algunos estudios sobre este efecto en animales, que sugerían que la ketamina podría tener propiedades terapéuticas para la depresión, pero dichos modelos animales no eran altamente predictivos en materia de efectividad en seres humanos. Seguimos así una pista neurobiológica, y esta nos llevó de forma un tanto inesperada a un nuevo tratamiento.
A.O.U.: Su descubrimiento nos cambia totalmente la perspectiva sobre la biología de la depresión. ¿Puede explicarnos el mecanismo de acción?
J.K.: Para que el cerebro funcione de manera óptima las células nerviosas liberadoras de glutamato (excitación) y las células nerviosas que liberan GABA (inhibición) deben estar en equilibrio. La ketamina bloquea un tipo particular de receptor de glutamato, que es el NMDA, reduciendo su excitación. Los receptores de NMDA parecen más sensibles a la ketamina en los centros superiores. Como resultado de esto, se reduce la activación de las células nerviosas liberadoras de GABA y aumenta la liberación del glutamato. El glutamato liberado después de la ketamina estimula un tipo diferente de receptor de glutamato, que es el glutamato AMPA. La ketamina activa así una serie de eventos químicos en las células nerviosas que hacen que vuelvan a crecer conexiones o sinapsis entre las células nerviosas, en los centros cerebrales superiores perdidos o afectados previamente por la depresión, como parte de la respuesta del cerebro al estrés crónico de dicha patología. Creemos que la restauración de estas conexiones hace que el cerebro sea más eficaz para regular los estados de ánimo. Sin embargo, es importante decir que, aunque la ketamina alivia rápidamente la depresión, no nos produce una mejora sostenida del estado de ánimo en las personas que no padecen algún tipo de trastorno relacionado, como la depresión mayor, el trastorno bipolar con depresión o el trastorno de estrés postraumático.
A.O.U.: Sabemos que la epilepsia tiene también una fuerte correlación con el desequilibrio de GABA y glutamato. ¿Ha encontrado alguna relación entre la epilepsia y la depresión, o entre el tratamiento con ketamina y la epilepsia, con efectos de la ketamina en el equilibrio de esos dos neurotransmisores dentro de dicha patología?
J.K.: Sí, la epilepsia también implica un desequilibrio de glutamato y GABA, pero ese desequilibrio es diferente del desequilibrio propio de la depresión. Para simplificar en gran medida la diferencia puedo decirle que las partes comprometidas con la epilepsia en el cerebro son muy hiperactivas (glutamato sobre GABA). En la depresión en cambio, los desequilibrios están más afinados y no se producen convulsiones. Pensamos que puede haber áreas que son hipoactivas (o que tienen una menor respuesta). Cuando administramos ketamina, activamos momentáneamente los circuitos, incluidos los involucrados en la emoción, para desencadenar la restauración de las conexiones funcionales en estos circuitos. Activamos así estos circuitos con ketamina, pero no lo suficientemente como para producir un ataque epiléptico. Existe un tratamiento para la depresión, no a nivel bioquímico que es la terapia electroconvulsiva, la cual funciona de manera semejante a esto, activando los circuitos con mayor fuerza, y produciendo una descarga eléctrica terapéutica.
Estás empezando a apreciar la extraordinaria complejidad del cerebro, la estructura conocida más complicada del universo ...
A.O.U.: Estaba leyendo acerca del trastorno similar a la distimia de la epilepsia (dysthymic like disorder of epilepsy = DLDE) y del trastorno disfórico interictal (interictal dysphoric disorder= IDD). Según este artículo científico, el 30% -50% de los pacientes epilépticos sufre uno de estos trastornos asociados con los estados de ánimo antes de la crisis. ¿No debería ser el efecto contrario?
J.K.: Estás empezando a apreciar la extraordinaria complejidad del cerebro, la estructura conocida más complicada del universo... En la epilepsia, las convulsiones frecuentemente se asocian con trastornos del estado de ánimo y de la cognición (…) Las convulsiones producen más brotes neuronales en la epilepsia, donde ya existe la “hiperconectividad” y un aumento de la excitabilidad que puede producir los mismos efectos que la depresión; en esta última existen ciertas deficiencias en la conectividad funcional como en la reducción de la excitabilidad. Pero este tema, por su extensión, lo dejamos para otra entrevista.
A.O.U.: ¿El tratamiento con ketamina modifica la estructura genética del cerebro como se ha dicho de la fluoxetina y otros medicamentos similares?
J.K.: Cuando administramos cualquier medicamento, como la fluoxetina, tiene su efecto inicial (bloqueo de la recaptación de serotonina) lo que produce la sobreestimulación de los receptores de serotonina. Con el tiempo, la sobreestimulación de los receptores de serotonina produce cambios en el cerebro que generan alteraciones en el patrón de expresión génica (los patrones de los niveles de ARNm que se traducen en proteínas diferentes) y los niveles de las diversas proteínas también; pero no son cambios en la estructura genética. Puede haber una confusión de los términos, pues los genes (secuencia de ADN) se expresan (hacen ARNm) y el ARNm se traduce para producir proteínas. Ciertamente, otra forma en que los medicamentos regulan el cerebro es a través de efectos “epigenéticos” o cambios en el patrón de expresión génica mediados por los efectos directos de los medicamentos sobre la metilación de los genes (metilación que generalmente reduce la expresión de los genes) o modificando las proteínas de histonas involucradas, en apoyo de la expresión génica. El producto de los efectos epigenéticos de los fármacos también puede ser alterar el patrón de expresión génica y la síntesis de proteínas sin tocar la secuencia del ADN. El tratamiento a largo plazo con fluoxetina produce muchos cambios en la expresión génica y en los niveles de proteínas que se producen más rápida y más profundamente por la ketamina.
A.O.U.: ¿Cómo cree usted que cambiará su descubrimiento el tratamiento para la depresión?
J.K.: Antes de la ketamina, el estudio STAR*D sugirió que aproximadamente el 30% de los pacientes responden a su tratamiento inicial con un tiempo promedio de remisión de la depresión de 2 meses; y esto contrasta con la experiencia clínica de la ketamina, como se describe en un artículo reciente del Dr. Samuel Wilkinson. Esta experiencia, sugiere que hasta un 75% de los pacientes responderán -la mayoría dentro de las 24 horas de su primera dosis- al tratamiento con ketamina. En general, soy bastante conservador, pero estos resultados son extremadamente impresionantes. Nunca antes habíamos tenido un medicamento que funcione tan rápidamente para producir efectos clínicos favorables en tantos pacientes depresivos, especialmente, en aquellas que no han respondido satisfactoriamente a los tratamientos tradicionales. Para muchas personas, esto puede cambiar lo que es vivir con depresión. Este es un medicamento que también puede tener importantes efectos antisuicidas. Con la esketamina parece haber bastante eficacia en materia de prevenir la recaída de la depresión. Mis pacientes me han convencido de que la depresión es una de las condiciones humanas más terribles. Vivir con depresión cada día puede ser como una tortura.
