El rio Cauca es la fuente del agua y del cañon donde se construye la hidroeléctrica de Ituango, Hidroituango, recorre en su zona de influencia doce municipios, entre ellos el municipio de Santa Fe de Antioquia, que aporta predios a la zona de embalse, predios que al ser inundados por la contención de agua de la presa, darán lugar a un gran espejo de agua, que algunos expertos consideran será el “mar interior de Antioquia” por su gran extensión, de más de 72 kilómetros de largo y 2.720 millones de metros cúbicos de agua. El Cauca pasará a ser navegable desde el puente de Occidente, que lo cruza a la altura de de Santa Fé de Antioquia.
Ciudad Madre de Antioquia, vecina del rio Cauca y el Tonusco, Santa Fe de Antioquia es el origen de los antioqueños como raza. Su fundación se le debe al conquistador español Jorge Robledo el 4 de diciembre de 1541, aunque no fue exactamente donde se encuentra ahora, sino al sur de lo que hoy es el casco urbano de Peque. Robledo, avanzó en busca de una zona que no perteneciera a ningún poder conquistador en busca del ElDorado, la gran motivación para entrarsele a estas montañas, desfiladeros, selvas y ríos. No era novato en estas lides, había peleado conquistas de México, Guatemala y Perú. Desde Perú acompañó a Belalcázar en la búsqueda por el tesoro de ElDorado, fundando en su camino las ciudades de Quito, Popayan y Santiago de Cali. Ya solo, Robledo, avanzó fundando las actuales Anserma, Cartago, y en 1451 Antioquía, en honor a la ciudad Siria del mismo nombre. El caserío no resistió el asedio indígena y nueve meses después de su fundación fue trasladado al valle del Nore, actual Frontino. En una posterior expedición, luego de haber sido apresado y enviado España como “ursurpador” de territorios, de donde regresó con grado de Mariscal funda en el cañon del Cauca y vecina del Tonusco, la villa de Santa Fe, que en 1576 se fusionaría con Antioquia y pasaría a llamarse Santa Fe de Antioquia.
La actividad minera fue desde los primeros años de la conquista hasta más o menos la segunda década del siglo XVII la principal actividad económica de la zona, un gran número de indígenas terminaría sus vidas trabajando para los españoles en la minería de veta, el saqueo de entierros, y la explotación de los aluviones auríferos. Los colonos que se establecieron posteriormente en la ciudad, compraron esclavos negros para proveerse de mano de obra para la minería, la agricultura y otras tareas, raza que dio origen a unas festejos proscritos durante la época colonial y que ahora se celebran como la fiesta de los diablitos entre el 22 y 31 de diciembre.
En el correr del siglo XVIII, aprovechando mayores libertades al comercio en las colonias dado por España, los comerciantes fueron los que más poder ganaron y los que más oro declaraban en las fundiciones, se generó un constante paso de las caravanas de mulas con mercancías destinadas a la población distribuida por las zonas mineras. El camino más importante de estas caravanas durante la mayor parte de la época de la colonia, se conocía como el camino del Espíritu Santo, que iba por las orillas del río Cauca desde la desembocadura del río Nechí, hasta Santa Fe de Antioquia.
A los colonos de esta época se les debe la construcción de la plaza central, la iglesia, la casa del obispo, el centro de gobierno y otras edificaciones majestuosas de tapia pisada, antisísmicas; frentes hasta de una cuadra, 80 metros de fondo, tres patios gigantescos, corredores, zaguanes; con puerta principal y segunda puerta; ventanas de arrodilladera, tejas de barro, patio central en el que creía un gran árbol, espacios para caballos y ganados y todas dotadas con artículos de lujo traídos de Europa, entre ellos costosas vajillas marcadas con la firma de la familia. Así, una a una, se fue confeccionando una gran pieza arquitectónica de iglesias, parques y edificios conmemorativos conocidos hoy como el Centro Histórico, que se ubica entre las calles 8 y 11 y las carreras 6 y 14, que llevaron al Congreso de la República a concederle el título de Monumento Nacional en el año 1960.
En abril 21 de 1826, luego de 242 años como de capital de la Provincia de Antioquia, Santa Fe perdería este destino ante Medellín, cuya localización le permitía estar en un punto más intermedio entre las tierras mineras del norte y el oriente, y los puertos sobre el río Magdalena, por donde entraban muchas mercancías. Con el acto, los hombres y familias poderosas de la ciudad también la abandonaron para trasladarse a Medellín, y Rionegro donde se concentraba el nuevo poder. Las grandes mansiones del Centro Histórico pasaron a convertirse en un veraneadero de sus propietarios, varios de ellos heredederos de proceres de la independencia, y ancestros de destacadas familias antioqueñas, como Jose Antonio Gomez (bisabuelo de Fernando Goméz Martinez), Juan del Corral, Juan Maria Gomez Pastor y Jose María Villa entre otros. Este último, ingeniero, matemático y cietifico, diseño y construyó el Puente de occidente, obra maestra de la ingeniería en su tiempo (no tiene vigas y esta sostenido sólo por lazos de hierro) que une los municipios de Olaya y Sopetran con Santa Fe de Antioquia y que fue por muchos años la única comunicación con el puerto de Urabá. Hoy el puente es monumento nacional, y está en uso, aunque con restricciones.
Desde la apertura del Túnel de Occidente en el 2006, que acercó la ciudad a una hora de distancia de Medellín, Santa Fe de Antioquia ha cambiado su vocacíon agricola, para convertirse en un destino turístico. La mayoría de las empresas de la subregión se dedican ahora a actividades como el comercio y los servicios de alojamiento y alimentación. En los alrededores se ha visto una transformación urbana con la construcción de urbanizaciones recreativas. La gran atracción de la calidad ciudad, es la arquitectura colonial, el turismo religioso, principalmente la Semana Santa, que es una de las más solemnes y bellas del país, y los granes eventos y festividades: la fiestas del tamarindo en el mes de agosto, fruto por el cual la ciudad es conocida desde hace muchos años; el festival de cine y video que desde el 2000 se realiza los primeros días de diciembre, con presentaciones al aire libre y gratis; el festival de fotografía en el mes de septiembre; las fiestas del rio Tonusco en el puente de reyes en enero. Actividades que en un futuro, serán complementarias al gran desarrollo turístico que se generará alrededor del embalse de agua, uno de los pocos en clima cálido seco, con deportes náuticos, lanchas, pesca deportiva y un gran parque ecológico a su alrededor.